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| 1 | KRAS小分子抑制剂的研究与应用进展显示文摘KRAS(Kirsten-RAS)是RAS(rat sarcoma)基因家族常见的突变基因之一,负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控。KRAS突变后,其蛋白持续活化,异常激活下游信号通路,导致不受控制的细胞生长和肿瘤的产生。然而,市场上还没有直接针对KRAS并抑制其异常功能的药物,KRAS一度被认为不可成药靶标。随着KRAS^(G12C)突变变构调节剂的发现和Sotorasib(研发代号:AMG510)的上市及其在临床上取得的突出应用效果终于打破了这一瓶颈,目前有大量的KRAS^(G12C)突变变构调节剂、pan-KRAS抑制剂和KRAS(ON)抑制剂相继被发现并有多个药物处于临床研究阶段。此外,靶向降解KRAS^(G12C)的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)类药物研发也取得了突破进展,其独特的作用机制将开创KRAS药物研发的新方向,KRAS抑制剂临床应用中的耐药问题有望得到解决。本文对KRAS及其抑制剂的研发进展、临床应用情况、近年来KRAS抑制剂研究所面临的挑战及解决策略进行综述,并对未来KRAS抑制剂的发展前景进行展望。 | 杨宁 李鹏运 郑志兵 | 2022 | 临床药物治疗杂志2022，20，3： | 3 |
| 2 | KRAS^(G12C)小分子抑制剂的研究进展显示文摘RAS(rat sarcoma)是肿瘤中常见的突变基因之一,KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS家族中的3种亚型之一。长期以来,采用传统小分子抑制剂难以有效抑制RAS的相关功能,因此RAS蛋白也被称为'不可成药的靶标'。然而,近年来发现KRAS基因中的常见突变G12C(12位的甘氨酸突变为半胱氨酸)有助于设计合成共价抑制剂从而为有效靶向'不可成药'的RAS带来了新希望。基于KRAS^(G12C)突变设计合成的共价抑制剂取得巨大的进展。目前至少有3种KRAS^(G12C)共价抑制剂处于临床开发阶段,其中Amgen公司研发的AMG510已进入Ⅲ期临床阶段,且治疗效果显著。此外,可逆的KRAS抑制剂和降解KRAS^(G12C)的PROTAC类化合物也取得了突破进展。除单药治疗外,KRAS^(G12C)也开启了与其他靶点的联合治疗。本文综述了近年来KRAS^(G12C)小分子抑制剂的研究进展。 | 贾淑密 高永鑫 崔华清 | 2021 | 中国药物化学杂志2021，31，8： | 1 |
| 3 | Targeting KRAS G12C mutations in colorectal cancer显示文摘With the advent of Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue G12C(KRAS G12C)inhibitors,RAS is no longer considered undruggable.For the suppression of RAS,new therapeutic approaches have been suggested.However,current clinical studies have indicated therapeutic resistance after short-lived tumour suppression.According to preclinical studies,this might be associated with acquired genetic alterations,reactivation of downstream pathways,and stimulation for upstream signalling.In this review,we aimed to summarize current approaches for combination therapy to alleviate resistance to KRAS G12C inhibitors in colorectal cancer with a focus on the mechanisms of therapeutic resistance.We also analysed the relationship between various mechanisms and therapeutic resistance. | Ming-He Zhao Ai-Wen Wu | 2023 | Gastroenterology Report2023，11，1： | 0 |
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